Identificata una molecola promettente per tumori e malattie rare

I ricercatori dell'Istituto Italiano di Tecnologia (IIT) di Genova e dell'Università della California a Irvine (UCI) hanno sviluppato una nuova molecola, ALY101, che mostra una promettente attività antitumorale in esperimenti di laboratorio in cui è stato riprodotto in parte il melanoma. I risultati della ricerca sostenuta da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports. Inoltre hanno permesso la nascita nel 2020 di una nuova start-up, la Alyra Therapeutics, con sede negli Stati Uniti e che vede IIT e UCI tra i co-fondatori.

La collaborazione scientifica si è focalizzata sullo sviluppo di un possibile futuro farmaco che agisca bloccando le interazioni proteina-proteina alla base di molti processi cellulari neoplastici, tra cui l'avvio e la crescita del tumore, la formazione di metastasi e quella degli associati vasi sanguigni.

L’approccio è stato di tipo computazionale, grazie alle competenze del gruppo di Marco De Vivo, coordinatore del Molecular Modeling and Drug Discovery Laboratory dell'IIT, e di analisi di campioni di tessuto in coltura da parte del gruppo di ricerca guidato da Anand Ganesan, professore di dermatologia all'UCI.

I ricercatori si sono concentrati sul blocco dell'interazione tra le proteine CDC42 e PAK1. CDC42 appartiene alla famiglia delle GTPasi, mentre CDC42 è presente in eccesso nel melanoma, nel cancro al seno, al colon e in altri tipi di tumore, ed è inoltre coinvolta nella patogenesi di malattie rare come la neurofibromatosi e il sarcoma di Ewing.

"Abbiamo identificato una modalità inedita di bloccare l’interazione di CDC42 con PAK1: introducendo una molecola in grado di legarsi a CDC42 e di impedire così il contatto di quest’ultima con PAK1. Ponendo una molecola tra CDC42 e PAK1 riusciamo a interrompere l'interazione tra le due proteine e così bloccare l'eccessiva attività di PAK1, che determina i cambiamenti cellulari che portano al cancro e ad altre malattie”, ha detto De Vivo. "Abbiamo usato moderne tecniche di simulazioni al supercomputer per studiare e progettare molecole in grado di legarsi tra le due proteine bersaglio. Le molecole più promettenti secondo le simulazioni al computer sono poi state realizzate in laboratorio e la loro efficacia antitumorale è stata valutata in appositi esperimenti".

In particolare, la molecola principale, ALY101, scoperta nell’ambito di questa collaborazione, funziona bloccando l’interazione proteica che in condizioni normali converte PAK1 da uno stato inattivo a uno attivo. Altri ricercatori hanno dimostrato che la soppressione o l'inibizione dell'attività di PAK1 nelle cellule tumorali rende tali cellule sensibili all’azione di diversi agenti antitumorali, migliorando l’efficacia di questi ultimi. ALY101 e il suo meccanismo d’azione sono stati sperimentati in una vasta gamma di cellule tumorali in coltura, e in animali di laboratorio con un comune tipo di melanoma. I risultati ottenuti, se validati in ulteriori studi clinici, indicano che ALY101 potrebbe potenziare gli effetti di terapie in uso.

"Questa nuova molecola e i suoi effetti sul tumore hanno potenziali applicazioni sia come monoterapia sia in regimi di combinazione, per ridurre la tossicità degli agenti farmacologici esistenti, o ancora come trattamento per i tumori che hanno sviluppato resistenza ad altri farmaci" spiega Ganesan. "In un contesto più ampio, questi studi aprono la via a una progettazione di farmaci innovativi che agiscono su proteine che fanno parte della famiglia delle GTPasi, note per essere un importante, ma difficile bersaglio per il trattamento di vari tipi di cancro".

La ricerca è stata sostenuta da enti come la Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, in Italia, e i National Institutes of Health (NIH), negli Stati Uniti.

Questi risultati hanno anche portato, nel corso del 2020, al lancio di una start-up, la Alyra Therapeutics, di cui De Vivo è co-fondatore con Ganesan. Alyra è dedicata a espandere la piattaforma sviluppata da De Vivo e Ganesan, e mira a un ulteriore sviluppo di ALY101 e di altre molecole come nuovi potenziali trattamenti per il cancro, la neurofibromatosi e altre malattie in cui le piccole GTPasi e le loro interazioni con la normale comunicazione cellulare hanno un importante ruolo patogenico.

L’obiettivo principale di Alyra, nato da questo studio, è di ripristinare i normali processi di segnalazione cellulare che possono subire alterazioni in pazienti affetti da alcuni tipi di tumori, o da malattie rare come la neurofibromatosi di tipo 2.

"Siamo molto contenti di vedere la pubblicazione del lavoro di De Vivo e Ganesan, che descrive l'attività di ALY101" commenta Mark Benedyk, presidente ed Executive Chairman di Alyra. "L'approccio integrato perseguito da entrambi i laboratori ha generato in modo efficiente diverse molecole che bloccano l'interazione tra CDC42 e PAK1, validando la nostra piattaforma; altri progetti simili sono in corso per studiare altre piccole GTPasi al di fuori della famiglia CDC42. L'importanza di questa scoperta per quanto riguarda il potenziale trattamento del cancro e della neurofibromatosi di tipo 2 non può essere sottovalutata".