Dallapiccola: «20mila geni sotto esame, così stoppiamo l’odissea diagnostica»

Il nuovo numero di VITA magazine, in distribuzione da venerdì 6 marzo, racconta il momento epocale che le malattie rare stanno vivendo, con tante nuove terapie che sono arrivate ai pazienti, cambiando la storia naturale di diverse malattie. Abbiamo scelto otto parole-chiave per raccontare, grazie ai più grandi esperti italiani, cosa è cambiato e cosa sta per cambiare. Bruno Dallapiccola è medico e genetista, direttore scientifico dell’Ospedale pediatrico Bambino Gesù e responsabile dell’interfaccia italiana di Orphanet, il più importante database a livello mondiale per le malattie rare: nessuno meglio di lui può aiutarci a entrare dentro la parola diagnosi, la prima che una persona con una malattia rara incontra nel suo percorso. Tante famiglie raccontano la stessa fase della diagnosi come un'odissea, un percorso fatto di ripetuti esami e ricoveri, senza approdare – talvolta – ad alcuna certezza.

Professore, quanti sono i malati rari?
Nel mondo si stima siano uno ogni 6/7 persone, ma non tutte le malattie rare comportano problemi importanti di salute o disabilità. In Italia è verosimile che ci siano almeno 2 milioni di persone con queste condizioni, di cui non meno di 1 milione con una malattia rara e 800mila con un tumore raro, che in Italia – diversamente da quanto avviene nel resto d’Europa – vengono classificati a parte. Nell’Unione Europea si parla di 25/30 milioni di malati e di 264/440 milioni al mondo. La cosa interessante è che a fronte delle circa 7mila malattie rare oggi note, che in futuro forse diventeranno 10mila, 150 da sole spiegano l’80% dei malati rari. L’85% delle malattie rare, di contro, ha frequenze inferiori a 1 caso ogni milione di persone. Per questo dobbiamo formare i medici insegnando loro la cultura del sospetto.

A fronte delle circa 7mila malattie rare oggi note, che in futuro forse diventeranno 10mila, 150 da sole spiegano l’80% dei malati rari. L’85% delle malattie rare, di contro, ha frequenze inferiori a 1 caso ogni milione di persone. Per questo dobbiamo formare i medici insegnando loro la cultura del sospetto.

Che progressi sono stati fatti sulle malattie rare?
Dato che l’80-90% delle malattie rare è geneticamente determinato, oggi con la genetica e la genomica possiamo offrire molto di più in termini diagnostici. Grazie alla genomica inoltre è possibile cominciare a dare cure più specifiche ai malati. Non va infatti dimenticato che meno del 5% delle malattie rare oggi ha una terapia efficace; per il 70% di esse abbiamo interventi aspecifici, che non sempre funzionano come vorremmo. La speranza per il futuro viene dalla genetica e dalla genomica, ossia dalla medicina di precisione che – attenzione – non è la medicina personalizzata. Per una cura personalizzata non siamo ancora attrezzarti perché non sappiamo ancora interpretare tutte le variazioni genetiche né l’effetto dell’ambiente sulla funzione dei geni. Il termine “medicina di precisione” è più appropriato: significa una terapia che va su un bersaglio molecolare, identifica la causa principale di una malattia e va a colpire lì. È la base della immunoterapia e della terapia genica. Tutto questo impatta moltissimo anche sulla diagnosi prenatale, che sta vivendo diverse rivoluzioni: l’anticipazione della diagnosi; il passaggio da tecniche invasive a tecniche non invasive; il passaggio dalla mancata nascita come forma di prevenzione alla cura.

Ogni anno al Bambino Gesù seguite 17mila bambini con malattia rara e vengono scoperti in media 10-20 nuovi geni responsabili di una di queste malattie.
Abbiamo realizzato oltre 3.400 punti di impact factor nel 2019, l’anno prima circa 3mila. Per raggiungere determinati risultati servono strutture, attrezzature, un squadra coesa e un ente che ti asseconda. Noi abbiamo 480 ricercatori a tempo pieno. Abbiamo attivato nel 2013 uno dei pochi percorsi esistenti in Italia per i pazienti senza diagnosi: abbiamo creato una rete di esperti, che aggrega oltre una ventina di centri, insieme ai quali negli ultimi tre anni abbiamo valutato un migliaio di casi, raggiungendo la diagnosi in oltre il 60% dei pazienti. Per la diagnosi il genetista clinico esperto è fondamentale, ma nonostante questo e i progressi della genetica ancora oggi non riusciamo a definire le basi biologiche del 40% delle malattie rare. Però la tecnologia basata sulle tecniche di sequenziamento di ultima generazione è stata rivoluzionaria. Il connubio fra genetica e tecnologia ha cambiato la storia. Purtroppo in Italia, nonostante che vi siano tanti ottimi laboratori di genetica, ancora relativamente pochi eseguono indagini dell’esoma e dell’intero genoma.

Cos’è l’indagine dell’esoma e perché è una rivoluzione?
L’esoma è la parte codificante del genoma. Fatto 100 il genoma, l’esoma è solo il 2%. Il resto, la parte non codificante, che fino a poco tempo era considerato “DNA spazzatura”, di fatto ha importanti funzioni di regolazione. Oggi possiamo analizzare l’esoma clinico, cioè i circa 5.500 geni-malattia noti, oppure estendere l’analisi all’esoma di ricerca, che indaga più di 20mila geni, compresi quelli finora non collegati ad una malattia. In urgenza un esoma può essere fatto anche in pochi giorni.

Nel 2017 uno studio relativo ai costi delle analisi esomiche sui pazienti e i loro genitori aveva stimato in circa 3.000 euro l’impegno economico, costo che oggi è dimezzato. I bambini di 8-10 anni che vengono inseriti nel nostro protocollo dei pazienti senza diagnosi sono già costati mediamente al sistema sanitario 12mila euro per indagini non conclusive. Significa che ogni anno di ritardo nella diagnosi costa più di 2mila euro

La direzione è questa, tenendo presente che ciò che la macchina restituisce non è ancora la diagnosi, ma il punto di partenza di una complessa analisi affidata ai bioinformatici che interpretano il significato delle variazioni. Un passo ancora ulteriore sarà quello di integrare nella nostra diagnostica il metiloma o trascrittoma, che studiano l’espressione dei geni. I geni infatti sono uguali in tutti le cellule ma non funzionano sempre nello stesso modo in tutti i tessuti. Esistono malattie nelle quali la sequenza di un gene è normale, ma è alterata la funzione del gene-malattia. Per fare queste analisi sofisticate servono laboratori, macchinari, persone esperte e una batteria di strumenti che permettano di validare funzionalmente il genoma. Nei nostri laboratori esistono vari strumenti per questi tipi di analisi, come una stanza-aquario dedicata all’allevamento dei pesci zebra che ci consentono di simulare in questo modello le mutazioni presenti nei pazienti, seguire il processo di sviluppo degli embrioni mutati e comprendere in vivo il meccanismo della malattia.

La possibilità di fare l’analisi dell’esoma, quando è diffusa in Italia?

Nel 2016, con il Consiglio Superiore di Sanità avevamo lavorato a un documento per il trasferimento delle indagini -omiche nella pratica clinica. Ora c’è un nuovo gruppo di lavoro e prima dell’estate speriamo di presentare un nuovo documento supportato da un’analisi costo-beneficio per dimostrare che queste analisi fanno risparmiare il Sistema sanitario nazionale. Nel 2017 uno studio relativo ai costi delle analisi esomiche sui pazienti e i loro genitori aveva stimato in circa 3.000 euro l’impegno economico, costo che oggi è dimezzato e che comunque consente di fare diagnosi nel 60% dei casi. I bambini di 8-10 anni che vengono inseriti nel nostro protocollo dei pazienti senza diagnosi sono già costati mediamente al sistema sanitario 12mila euro per indagini non conclusive. Questo ci ha permesso di calcolare che ogni anno di ritardo nella diagnosi costa più di 2mila euro.