Car-T, in Sicilia due i Centri autorizzati

Due Centri sul territorio di alto profilo e competenza con elevati standard di qualità e sicurezza, autorizzati alla somministrazione delle Car-T: l’Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello e l’Ospedale La Maddalena di Palermo. La partecipazione di specialisti e ricercatori allo sviluppo e alla sperimentazione delle terapie. La sezione Ail di Palermo-Trapani, con una storia quasi ventennale (opera dal 1994 in Sicilia), che supporta il percorso di cura dei pazienti e dei loro familiari e collabora con i Centri per monitorare l’efficacia dei trattamenti e supportare la ricerca. Sono questi – sottolinea una nota di Ail – alcuni dei fattori che collocano la Sicilia all’avanguardia sul fronte delle Car-T, le cure che ingegnerizzano i linfociti T per aiutarli a combattere i tumori e che rappresentano la grande speranza nel trattamento delle malattie oncologiche e onco-ematologiche.

Sei quelle già approvate a livello europeo, con tassi di remissione completa fino all’82% per la Leucemia Linfoblastica Acuta, il tumore più frequente in età pediatrica; tra il 40 e oltre il 50% per i Linfomi non-Hodgkin molto aggressivi (Linfoma diffuso a grandi cellule B, Linfoma a cellule B di alto grado e Linfoma primitivo del mediastino); una risposta completa nel 53% dei pazienti con Linfoma follicolare e nel 67% dei pazienti con Linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario; e un importante miglioramento della sopravvivenza (2 anni per oltre il 50% dei pazienti) nel Mieloma. Attualmente queste terapie vengono studiate anche per l’impiego contro altre malattie ematologiche e i tumori solidi.

Le Car-T sono una speranza sempre più concreta per quei malati che non rispondono alle terapie convenzionali, ma sollevano anche interrogativi su aspetti quali sicurezza, organizzazione, costi e modalità di accesso.
Quali sono gli effettivi benefici delle Car-T? Quali forme di tumore possono curare? Quali sono i pazienti che possono beneficiarne? Dove vengono somministrate? Come vengono gestiti gli effetti collaterali? E come renderle sostenibili per il Servizio Sanitario, alla luce dei loro costi?

Per rispondere a queste domande il “laboratorio siciliano” è il punto di osservazione ottimale e anche per questo motivo giunge a Palermo “Car-T – Destinazione futuro”, la campagna itinerante e online promossa dall’Associazione Italiana contro Leucemie, linfomi e mieloma – Ail e realizzata con il supporto non condizionante di Bristol Myers Squibb, Janssen e Novartis: un vero e proprio “viaggio nel futuro” della lotta ai tumori, al quale sono invitati a partecipare pazienti, familiari, medici e Istituzioni, articolato in eventi sul territorio e attività digitali finalizzate ad accrescere l’informazione, misurare le aspettative, far emergere bisogni e criticità.

«L’impiego delle Car-T e i risultati importantissimi fin qui ottenuti in alcuni tumori del sangue e in pazienti che non avevano più alcuna possibilità terapeutica hanno aperto uno scenario che solo alcuni anni fa era davvero impensabile e innescato una frenetica ricerca di informazioni da parte dei malati e delle loro famigli» afferma Giuseppe Toro, presidente nazionale Ail «era preciso dovere di Ail mettere a disposizione di pazienti e familiari tutte le informazioni nel modo più esaustivo e corretto possibile. Lo abbiamo fatto con il progetto “Car-T – Destinazione futuro”, campagna itinerante partita nel 2021 che quest’anno continua il suo viaggio. Riteniamo utile continuare ad informare i pazienti ematologici e gli operatori sanitari su questa nuova frontiera della medicina che, siamo convinti, aprirà nuovi orizzonti terapeutici per alcuni tumori del sangue».

Le attività della campagna prevedono una landing page dedicata all’interno del sito dell’Ail con tutte le più importanti informazioni relative alle terapie Car-T, insieme a una mappa dei Centri autorizzati alla somministrazione. I capoluoghi regionali dove sono attivi Centri abilitati alla somministrazione ospitano eventi che coinvolgono specialisti, pazienti, caregiver, volontari Ail e i media per fare il punto sullo stato dell’arte sulla terapia Car-T, le criticità nella Regione, le aspettative e le domande dei pazienti. Le attività di informazione sono arricchite da un video-racconto orale, disponibile sulla landing page di campagna, nel quale Andrea Grignolio, docente di Storia della Medicina e Bioetica dell’Università San Raffaele di Milano – Cnr Ethics narra il percorso di scoperta che ha portato a questo approccio rivoluzionario nel trattamento dei tumori.

«Le Car-T rappresentano terapie avanzate, altamente personalizzate e targettizzate» spiega Maurizio Musso, Direttore UOC Oncoematologia e TMO, Dipartimento Oncologia La Maddalena «le Car-T sono costituite da cellule linfocitarie (linfociti T) che una volta prelevate dal sangue del paziente vengono inviate ai siti di produzione di diverse aziende dove attraverso un percorso complesso sono modificate geneticamente per esprimere quello che viene chiamato un “recettore chimerico”, il Car appunto, un recettore di membrana che non sarebbe normalmente presente su quei linfociti. Una volta ingegnerizzate e completato l’iter produttivo, le CAR-T vengono reinfuse nello stesso paziente. Il CAR è in grado di riconoscere una proteina che è espressa sulla cellula tumorale, in questo modo il linfocita CAR-T modificato riconosce e si lega strettamente alla cellula malata e la distrugge».

Le Car-T si sono rivelate efficaci per alcuni tumori del sangue che non rispondono più alle terapie convenzionali come i Linfomi e le Leucemie Linfoblastiche Acute che si sviluppano dai linfociti B, entrambe malattie linfoproliferative; i risultati al momento sono molto promettenti nel contesto della Leucemia Linfoblastica Acuta del bambino e del giovane adulto, fino all’età di 25 anni e sono molto promettenti anche nei Linfomi in pazienti fino all’età di 70 anni. Si prevedono prossimamente indicazioni anche per il Mieloma Multiplo e per il Linfoma follicolare. «Attualmente, la terapia con cellule Car-T trova indicazione in pazienti adulti affetti da Leucemia Linfoblastica Acuta a cellule B», dice Luca Castagna, Direttore UOSD Unità Trapianti Midollo Osseo e Terapie Cellulari, AO Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello, «l’indicazione approvata dall’Aifa in Italia prevede che si possano somministrare a pazienti fino a un massimo di 25 anni e in quei pazienti che abbiano fallito almeno due linee di terapia o che hanno avuto una recidiva dopo il trapianto allogenico. I risultati ottenuti dagli studi clinici hanno dimostrato che la maggior parte dei pazienti ottiene una remissione completa e di questi pazienti il 60% circa mantiene la remissione completa per un periodo di tempo lungo, potendosi così configurare anche una guarigione. Questo per la popolazione pediatrica. Per gli adulti, con età superiore a 25 anni, i dati provenienti da studi clinici sono molto promettenti anche se meno positivi rispetto alla popolazione pediatrica. Molti pazienti infatti rispondono ma si osserva la tendenza alla recidiva».

Quello che porta le CAR-T dal laboratorio al letto del malato è un percorso articolato e la somministrazione di queste terapie è molto delicata, tant’è vero che i Centri autorizzati alla loro somministrazione devono rispondere a rigorosi requisiti organizzativi e strutturali. «I Centri idonei alla somministrazione di Car-T», illustra Alessandra Santoro, Direttore UOSD Laboratorio di Oncoematologica e Manipolazione Cellulare, AO Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello «vengono selezionati sulla scorta di requisiti organizzativi, logistici e infrastrutturali, quali: la certificazione del Centro Nazionale Trapianti in accordo con le direttive UE, l’Accreditamento JACIE per il trapianto allogenico, il Centro di raccolta di linfociti tramite Aferesi, un laboratorio di processazione, la disponibilità di un reparto degenza per la reinfusione CAR-T, un’Unità di Terapia Intensiva e un team multidisciplinare adeguato alla gestione clinica del paziente e delle possibili complicanze che possono seguire nei giorni successivi alla somministrazione, infine un ambulatorio di follow-up».

Molto resta ancora da capire e da studiare rispetto alla sicurezza e all’efficacia delle terapie Car-T, il cui utilizzo è associato al rischio di eventi talvolta gravi come la sindrome da rilascio di mediatori dell’infiammazione, le citochine, oltre a quadri clinici di solito più tardivi di tossicità neurologica. Fondamentale per la sicurezza del paziente e il successo terapeutico, il team multidisciplinare che garantisce la continua interazione tra ematologi, intensivisti e neurologi e le migliori scelte decisionali. «Il substrato biologico della tossicità da Car-T è strettamente correlato al meccanismo d’azione del farmaco: dall’effetto tumoricida dei linfociti “ingegnerizzati” deriva la liberazione in circolo di sostanze definite “citochine” ossia mediatori dell’infiammazione, responsabili dei principali quadri clinici di tossicità correlati all’infusione di CAR-T con coinvolgimento dei sistemi respiratorio, cardiovascolare e nervoso», sottolinea Alessandra Crescimanno, Dirigente Medico UOC Oncoematologia e TMO, Dipartimento di Oncologia La Maddalena «nell’ottica della sicurezza del paziente candidato/sottoposto alla terapia Car-T, non si può prescindere da due fondamentali aspetti “organizzativi”: l’esperienza del Centro dove si effettuano la terapia ed il successivo follow-up e la multidisciplinarietà tra diverse figure professionali (ematologi, neurologi, intensivisti, cardiologi), che si attiva sin dal momento della selezione del paziente per proseguire nella fase di somministrazione e successivamente nella gestione della tossicità a breve e lungo termine».

Diversi i criteri da tenere in considerazione per la somministrazione delle terapie al paziente. «Le caratteristiche che consentono di ricevere le Car-T nei Linfomi sono quasi sovrapponibili nel Linfoma diffuso a grandi cellule B, nel linfoma primitivo del mediastino, nel Linfoma follicolare trasformato che hanno ottenuto l’indicazione alla somministrazione delle CAR-T fino a 70 anni; mentre nel Linfoma mantellare non c’è il limite superiore di età» dichiara Caterina Patti, Direttore UOC Oncoematologia, AO Ospedali Riuniti Villa Sofia Cervello «naturalmente i pazienti devono avere buone condizioni generali, nessun danno di organo né infezioni attive. Se hanno un’aspettativa di vita inferiore a 12 settimane non possono accedere alle Car-T, devono avere una malattia preesistente refrattaria ad almeno due linee di trattamento e non devono essere candidabili al trapianto autologo. Non devono aver ricevuto un trapianto allogenico».

La campagna promossa dall’Ail proseguirà per il resto del 2022, sarà un’iniziativa in progress: le informazioni veicolate attraverso il sito e negli eventi saranno aggiornate in relazione alle novità che arriveranno dal fronte della ricerca, delle autorizzazioni dell’AIFA e delle esperienze cliniche.

In apertura photo by Giorgio Trovato on Unsplash