Combo di editing genetico e piccole molecole per le neuromuscolari

Indagare l’efficacia di un approccio terapeutico che combina editing genetico e le cosiddette piccole molecole su tre malattie neuromuscolari ereditarie, ancora orfane di cura, per risolvere le attuali difficoltà nell’applicazione della terapia genica in queste malattie. È questo l’obiettivo di un programma di ricerca quinquennale, in partenza all’Istituto Veneto di Medicina Molecolare Vimm di Padova e finanziato da Fondazione Telethon e dalla Fondazione Cassa di Risparmio di Padova e Rovigo Cariparo per un totale di 5,3 milioni di euro. Le malattie sono la distrofia muscolare di Duchenne, l’atrofia muscolare spinale bulbare (o malattia di Kennedy) e la miopatia mitocondriale da mutazioni nel gene Polg.

I limiti della terapia genica

L’obiettivo dello studio è di arrivare a massimizzare l’effetto terapeutico in queste malattie rare neuromuscolari, per le quali la terapia genica finora non ha dato risultati apprezzabili. La scarsa efficienza nel correggere geneticamente le fibre muscolari e la risposta immunitaria generata dall’uso di vettori di origine virale sono tra i limiti principali che finora ne hanno ostacolato l’applicazione. Inoltre, la diagnosi di queste patologie arriva spesso tardi, quando la perdita di massa e forza muscolare è già presente e non può essere ripristinata dalla terapia genica che, correggendo il difetto genetico, può preservare solo le fibre muscolari esistenti e non quelle già perse.

Il progetto valuterà l’efficacia della combinazione di due approcci terapeutici che sono in un certo senso complementari. Da un lato, la terapia genica, che mira a correggere i difetti genici a livello del Dna, e dall’altro le small molecules, che agiscono su specifiche molecole bersaglio – in questo caso del muscolo – per modularne la funzione.  

Preservare e correggere

«Ispirandoci a quanto sta già dando risultati interessanti nell’ambito di malattie multifattoriali ad ampia diffusione come tumori, diabete, obesità o disturbi autoimmuni, proveremo a valutare anche in malattie neuromuscolari di origine genetica un approccio combinato, che da una parte preservi e promuova il più possibile la salute delle fibre muscolari e dall’altra corregga lo specifico difetto genetico responsabile. Assoceremo l’editing del Dna per la correzione del gene mutato e l’uso di piccole molecole di Rna, le small molecules, in grado di promuovere la crescita e la funzionalità muscolare» ha spiegato Marco Sandri del Laboratorio di Fisiopatologia Molecolare Neuromuscolare del Vimm. La ricerca coinvolgerà anche altri tre gruppi di ricerca dell’Istituto Vimm: il Laboratorio di Bioenergetica Neuromuscolare di Carlo Viscomi; il Laboratorio di Patologia Neuromuscolare e di Maria Pennuto e il Laboratorio di Editing Genico Neuromuscolare di Francesco Chemello. Oltre a questi, collaboreranno altri gruppi del Vimm per lo sviluppo di piattaforme di tecnologie all’avanguardia impiegate nel progetto, come organoidi, biobanche di tessuti, analisi bioinformatica.

Le piccole molecole per nutrire il muscolo

«Grazie alla ricerca di base, supportata anche da Fondazione Telethon, abbiamo imparato a conoscere quali sono i segnali molecolari che controllano la crescita dei muscoli, il loro metabolismo energetico, e che preservano innervazione e la produzione della forza o promuovono la re-innervazione e l’aumento di forza» ha spiegato Sandri. «Queste molecole potranno perciò diventare bersagli su cui intervenire per mantenere le fibre in salute. L’Rna, che tutti hanno imparato a conoscere durante l’emergenza Covid, è una molecola molto versatile, che possiamo disegnare e modificare per ottimizzare il target terapeutico e la sua l’azione in base al tipo di malattia, all’età e al sesso dei pazienti. Ci avverremo anche della collaborazione del Centro nazionale per lo sviluppo di terapia genica e farmaci con tecnologia a Rna, nato grazie ai fondi del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza e coordinato proprio dall’Università di Padova».

Padova: riferimento per il neuromuscolare

«Al Vimm lavorano numerosi gruppi focalizzati sullo studio dei meccanismi alla base delle malattie neuromuscolari e mitocondriali, patologie rare per cui nella maggior parte dei casi non c’è ancora una cura definitiva e che comportano sintomi invalidanti che hanno un importante impatto sulla vita dei pazienti e delle loro famiglie, e richiedono un’assistenza completa» ha spiegato Celeste Scotti, direttore ricerca e sviluppo Fondazione Telethon. «Inoltre, Padova è sempre stata un punto di riferimento importante per la ricerca sulle malattie neuromuscolari. Per questo, abbiamo deciso di investire in questo progetto speciale, che promuove la collaborazione tra più ricercatori e beneficia delle competenze, tecnologie e infrastrutture di un istituto all’avanguardia come il Vimm»,

«La ricerca e l’innovazione hanno un ruolo fondamentale nell’ambito della salute pubblica e costituiscono le fondamenta su cui poggia il benessere delle comunità» ha commentato Gilberto Muraro, presidente della Fondazione Cassa di Risparmio di Padova e Rovigo. «Fondazione Cariparo ha da sempre tra le sue linee di indirizzo il sostegno alla ricerca scientifica, consapevole che intervenire in quest’ambito significa investire nel futuro della salute globale. Vimm e Fondazione Telethon sono due eccellenze indiscusse. Non potevamo quindi che scegliere di metterci convintamente al loro fianco nel comune intento di far progredire la ricerca sulle malattie rare neuromuscolari».

Foto di National Cancer Institute su Unsplash