Anemia Falciforme, la terapia genica LentiGlobin potrebbe essere un potenziale trattamento

In occasione dell'edizione virtuale del 25° Congresso annuale della European Hematology Association (EHA25), bluebird bio ha annunciato che i nuovi dati derivanti dallo studio di Fase 1/2 HGB-206, attualmente in corso con la terapia genica sperimentale LentiGlobin nei pazienti adulti e adolescenti affetti da anemia falciforme, mostrano una riduzione quasi completa (99,5%) delle crisi vaso-occlusive e della sindrome toracica acuta.

«Le crisi vaco-occlusive sono episodi dolorosi e potenzialmente letali e costituiscono le manifestazioni cliniche primarie della AF. La quasi completa eliminazione di VOC che abbiamo osservato in questo studio è notevole e dimostra che LentiGlobin rappresenta un potenziale trattamento per una patologia severa come la AF», ha dichiarato David Davidson, M.D., Chief Medical Officer di bluebird bio. «Tali dati mostrano il tipo di risultati clinici che crediamo siano necessari per consentire miglioramenti realmente significativi per i pazienti che convivono con anemia falciforme».

La AF è una malattia genetica grave, progressivamente invalidante, causata da una mutazione del gene della β-globina che induce la produzione di emoglobina falcemica anomala (HbS). La HbS rende i globuli rossi (GR) a forma di falce e fragili, tanto da portare a conseguente anemia emolitica cronica, vasculopatia e crisi vaso-occlusive (VOC) imprevedibili e dolorose. Per gli adulti e i bambini che soffrono di AF, ciò può tradursi in episodi di dolore e in altre complicanze acute devastanti o potenzialmente letali – quali ACS, ictus e infezioni – nonché in complicanze croniche a carico degli organi, circostanza che può contribuire alla morbilità e alla morte prematura di questi pazienti.

«In oltre 10 anni di esperienza maturati nel trattamento dell’anemia falciforme, ho avuto modo di osservare che le crisi dolorose lancinanti di cui soffrono i pazienti rappresentano uno degli aspetti più complessi e frustranti di questa patologia», ha affermato Julie Kanter, M.D., University of Alabama a Birmingham e tra gli sperimentatori dello studio. «I risultati incoraggianti di questo studio, da cui emerge che nei pazienti le VOC e ACS sono quasi completamente eliminate, suggeriscono che LentiGlobin nella AF possa avere un impatto significativo per tutti coloro che convivono con la malattia».

LentiGlobin per la AF è stata sviluppata per aggiungere copie funzionali di una forma modificata del gene della β-globina nelle cellule staminali ematopoietiche (del sangue) del paziente stesso. Se il trattamento si dimostra efficace, i globuli rossi (GR) dei pazienti sono in grado di produrre emoglobina anti-falcemica che può abbassare il livello di emoglobina falcemica, con l'obiettivo di ridurre i GR falcemici, l'emolisi e altre complicanze.² Al 3 marzo 2020, negli studi clinici di Fase 1/2 HGB-205 e HGB-206 sono stati trattati con LentiGlobin per la AF un totale di 37 pazienti.

Studio HGB-206: risultati aggiornati sull’efficacia nel Gruppo C
HGB-206 è uno studio di Fase 1/2 attualmente in corso, in aperto, sviluppato per valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia genica LentiGlobin per la AF e include tre coorti di trattamento: Gruppi A, B e C. Nel Gruppo C, 25 pazienti sono stati trattati con LentiGlobin con un follow-up fino a 24,8 mesi (valore medio 12,1 mesi; min.-max. 2,8-24,8 mesi).¹ Tutti i pazienti del Gruppo C hanno potuto interrompere le regolari trasfusioni di sangue e mantenere l’indipendenza dalle trasfusioni a tre mesi dal trattamento.

In 16 pazienti con sei o più mesi di follow-up, i valori medi di emoglobina anti-falcemica derivata dalla terapia genica, HbA^T87Q, sono rimasti al di sopra del 40% dell'emoglobina totale. All'ultima visita, in base ai dati riportati, i livelli totali di emoglobina e di HbA^T87Q risultavano compresi – rispettivamente – tra 9,6 e 16,2 g/dl e tra 2,7 e 9,4 g/dl.

Tra i 14 pazienti valutati, è stata riscontrata una riduzione media del 99,5% [95% CI, 92,4 – 100%] del tasso annualizzato di VOC e ACS. In questo gruppo di pazienti non vi sono state segnalazioni di ACS o di VOC gravi fino a 24 mesi dopo il trattamento. I 14 pazienti sono stati soggetti ad una media di 8 eventi (4 – 28 eventi) nei due anni precedenti il trattamento. Una VOC non grave di Grado 2 è stata osservata in un paziente circa 3,5 mesi dopo il trattamento con LentiGlobin per la AF.

Tali risultati sono ulteriormente rafforzati dalla riduzione dei marcatori principali dell'emolisi dopo il trattamento con LentiGlobin e dai risultati delle analisi esplorative per valutare la relazione tra LentiGlobin per la AF e la fisiologia dei GR. L'analisi su un sottogruppo di pazienti ha mostrato che in media la percentuale di GR contenenti HbA^T87Q tra i pazienti trattati con LentiGlobin è risultata ≥ 70% al Mese 6 (n=9) e circa 90% al Mese 18 (n=9) dopo il trattamento. Ciò è indicativo di una distribuzione pancellulare di HbA^T87Q ritenuta fondamentale affinché LentiGlobin possa esercitare la propria azione e modificare la AF.

Studio HGB-206: risultati sulla sicurezza nel Gruppo C
Al 3 marzo 2020, i dati sulla sicurezza per tutti i pazienti dello studio HGB-206 rispecchiano la AF sottostante e gli effetti collaterali noti associati al prelievo di cellule staminali ematopoietiche (CSE) e del condizionamento mieloablativo. Non si sono verificati eventi avversi seri (SAE) associati a LentiGlobin per la AF, e gli eventi avversi non seri (EA) associati sono stati di intensità da lieve a moderata e circoscritti.

Un paziente con una storia clinica al basale, ovvero prima del trattamento, di frequenti eventi vaso-occlusivi (VOE), ipertensione polmonare, trombosi venosa, apnea notturna e asma non ha riportato VOE dopo il trattamento ma è improvvisamente deceduto 20 mesi dopo la somministrazione di LentiGlobin per la AF. L’esame autoptico ha rilevato una dilatazione del muscolo cardiaco con fibrosi, consentendo di concludere che il decesso fosse dovuto a cause cardiovascolari complicate dall’asma e dall’AF. Il medico curante e un comitato di monitoraggio indipendente hanno concordato che il decesso difficilmente potesse ritenersi associato alla terapia genica LentiGlobin per la AF.